Mula nang matuklasan ito noong 1922, napabuti ng insulin ang kalusugan at pinalawig ang buhay ng mahigit 500 milyong tao sa buong mundo na may diabetes mellitus. Ngunit ang tanong kung paano nagbubuklod ang pangunahing hormone na ito sa mga target na selula nito sa mga organo ng katawan ay nagdulot ng isang pangmatagalang misteryong pang-agham. Isang pandaigdigang pangkat ng mga mananaliksik mula sa Cleveland, Australia, Chicago, India at Oregon ang nakatuklas tungkol sa insulin at sa istraktura nito na nangangako na paganahin ang disenyo ng mga bagong produkto ng insulin na gagawa ng mas mahusay na trabaho sa pag-regulate ng metabolismo ng mga pasyenteng may diabetes.
The scientists, co-led by Michael A. Weiss, MD, PhD (Case Western Reserve School of Medicine, Cleveland) at Michael C. Lawrence, PhD (W alter and Eliza Hall Institute and the University of Melbourne, Australia), natukoy kung paano pinagsasamantalahan ng molekula ng insulin ang isang "proteksiyon na bisagra" upang isama ang pangunahing lugar na nagbubuklod nito sa loob ng receptor ng insulin. Ang mga resulta ng interdisciplinary research ng team ay lumabas noong unang linggo ng Agosto sa isang online na edisyon ng PNAS (Proceedings of the National Academy of Sciences). Ang paglutas sa problemang ito ay nangangailangan ng pagsasama ng synthetic, biochemical, biological, spectroscopic at crystallographic approach.
"Natuklasan namin ang isang mahalagang mekanismo para sa kung paano nagbubuklod ang insulin sa mga target na selula at sa gayon ay nag-trigger ng pambihirang cascade ng biological signal," sabi ni Weiss, chairman ng Department of Biochemistry at Distinguished Research Professor sa Case Western Reserve School of Medicine. "Ang gayong molekular na pagbibigay ng senyas, na mahalaga sa kung paano tayo gumagamit at nag-iimbak ng mga gatong na nagmula sa ating mga pagkain, ay nakaakit ng internasyonal na siyentipikong pag-aaral mula pa noong 1969 na palatandaan ng istraktura ng imbakan ng insulin ng yumaong Nobel Laureate na si Dorothy C. Hodgkin sa England."
Sa pagsisiyasat na ito, natuklasan nina Weiss, Lawrence at ng kanilang mga kasamahan ang isang proteksiyon na bisagra sa loob ng insulin na, kapag isinara, tinitiyak na ligtas na nananatili ang hormone sa isang storage form hanggang sa ito ay angkop na buksan - isang pagbabagong istruktura na nagbibigay-daan sa docking upang ang mga ibabaw ng mga target na selula ng kalamnan, atay, taba at iba pang mga tisyu. Ang nasabing docking ay ang unang hakbang sa metabolic signaling, na, halimbawa, ay nagbibigay-daan sa mga target na cell na kumuha ng glucose (ang sugar building block) at sa gayon ay maiwasan ang build-up ng glucose sa daloy ng dugo (hyperglycemia), isang pangunahing katangian ng diabetes mellitus.
Natuklasan ng mga imbestigador ang proteksiyon na bisagra sa pamamagitan ng pagmamasid sa masalimuot na mga tampok ng istruktura na nakikita sa mga istrukturang kristal kung saan ang isang molekula ng insulin ay nakatali sa mga fragment ng insulin receptor. Ang mga nakaraang pag-aaral, kabilang ang mga klasikal na crystallographic na pag-aaral ng insulin structure pioneer na si Hodgkin, ay nakatuon sa mga grupo ng anim na molekula ng insulin (hexamers) sa kawalan ng receptor. Ang saradong anyo ng insulin na ito ay may kinalaman sa kung paano ito iniimbak sa katawan o inihahanda sa isang pormulasyon ng parmasyutiko. Ang mga hexamer ay naglalaman ng tatlong pares (dimer) ng mga molekula ng insulin. Ang bawat dimer ay naglalaman ng isang crossing point ng walong mabangong singsing, apat mula sa bawat molekula ng insulin. (Ang mga mabangong singsing ay mga istrukturang saradong singsing na nabuo ng mga atomo ng carbon sa loob ng molekula.) Sa mga bagong larawan ng bukas at aktibong anyo ng hormone, ang mga mabangong singsing na ito ay nakadaong sa mga bulsa ng cellular receptor. Kaya naman nagbubukas ang insulin ng bisagra para ilantad ang functional surface nito.
"Naniniwala kami na ang saradong anyo ng insulin ay umunlad upang payagan ang mahusay na produksyon at ligtas na pag-iimbak sa loob ng pancreas," sabi ni Weiss. "Gayunpaman, ang iba't ibang anyo ng insulin na nagpapatatag sa estadong ito ay walang biological na aktibidad."
Ang mga groundbreaking na natuklasan na ito ay humantong sa mga investigator sa susunod na yugto ng pananaliksik - kung paano isalin ang pagtuklas na ito upang gawing mas ligtas at mas epektibong mga produktong insulin para sa mga pasyente. Ang pangwakas na layunin ay ang bumuo ng mga bagong molekular na anyo ng insulin na magtitiyak na ang proteksiyon na bisagra ay magbubukas lamang sa loob ng insulin kapag ito ay nararapat. Ang mga posibleng bersyon ng mas bago, mas epektibong insulin modalities ay kahanga-hanga: ultra-fast acting insulin formulations para sa "smart pumps," isang madiskarteng layunin ng National Institutes of He alth at ng Juvenile Diabetes Research Foundation (JDRF); ultra-stable na mga mode ng insulin, na makikinabang sa mga pasyente sa papaunlad na mundo na may limitadong access sa pagpapalamig; at maging ang "matalinong" mga molekula ng insulin mismo, na humihinto sa paggana kapag ang konsentrasyon ng glucose sa dugo ay mas mababa sa normal. Ang mga pagpapahusay sa kaligtasan at pagiging epektibo ng insulin ay nangangako na bawasan ang panganib ng pangmatagalang kahihinatnan ng diabetes tulad ng kidney failure, pagkabulag at pagputol ng paa.
"Natugunan namin ang isang tunay na problema sa mundo na naging bahagi ng mahigit 40 taong paggalugad para sa kung paano ginagawa ang insulin sa katawan, kung paano ito natitiklop sa mga dalubhasang beta-cell ng pancreas hanggang sa ito ay handa na para sa paggamit, kung paano ito nagbubuklod sa isang receptor sa cell at kung paano bumababa ang insulin," sabi ni Weiss."Ang mga pangakong bagong molekular na disenyo para sa insulin ay pinag-aaralan sa Case Western Reserve at sa buong mundo na tumutugon sa lahat ng aspeto ng istruktura ng insulin, kabilang ang pag-optimize ng protective hinge."
Ang pagkilala sa molekula ng insulin ay tumagal ng ilang dekada ng pananaliksik, at nagpapatuloy hanggang ngayon: Una, hinangad ng mga mananaliksik na maunawaan kung ano ang hitsura ng insulin kapag ito ay nakaimbak sa beta cell ng pancreas. Pangalawa, kailangan nilang ipakita kung ano ang hitsura ng insulin kapag ito ay nakatali sa insulin-accepting receptor sa cell. Pangatlo, gusto nilang ilarawan kung paano binabago ng receptor ang hugis nito bilang tugon sa insulin binding para magpadala ng signal sa buong cell.
"Malaking pag-unlad tungo sa ikalawang milestone ang nagawa ng kasalukuyang internasyonal na collaborative team," sabi ni Weiss. "Pambihira, at ito ay isang pribilehiyo, na maging bahagi ng isang pangkat. Mayroon kaming mas matalas na mga larawan ngayon, at sa unang pagkakataon, maaari naming makita ang bahagi ng molekula ng insulin na nagbabago ng hugis nito at iba ang hitsura. kaysa sa landmark na istraktura ng Hodgkin noong 1969."
